Все это были высокоразвитые цивилизации, в конечном итоге покоренные испанцами, однако культуры ацтеков и инков достигли своего расцвета в XV веке — в столетии, предшествовавшем прибытию европейцев в Новый Свет, — тогда как культура майя в это время уже близилась к закату. Эти империи развивались в различных частях Америки — ацтеки в Центральной Мексике, инки на западе Южной Америки (прежде всего в Перу), а майя на полуострове Юкатан и в Центральной Америке. Существуют указания на то, что эти государства торговали друг с другом, а также с другими индейскими племенами.

Приблизительно в 1325 году ацтеки основали свою столицу Теночтитлан, расположенную на месте современного Мехико. До прибытия в центральные районы Мексики ацтеки были бедным кочевым народом. Место для будущей столицы было выбрано ими на основании «знака с неба» — на этом месте жрецы ацтеков якобы увидели орла, держащего в клюве змею. Перед тем как построить город, ацтекам пришлось осушить болотистую местность. Испанцы, прибывшие в Центральную Мексику в XVI веке, увидели поистине великолепный город с системой дамб, мостов и водопроводов, который они даже назвали Венецией Нового Света. Помимо сооружения впечатляющего торгового и культурного центра Теночтитлана, ацтеки достигли значительных успехов в земледелии, астрономии, математике, а также истории — они тщательно фиксировали события своей цивилизации. Их религия была пантеистической — то есть они поклонялись большому количеству богов. Поэтому нет ничего удивительного, что после прибытия испанских конкистадоров ацтеки решили, что встретились с богами (или, по крайней мере, с небесными воплощениями бога Кетцалькоатля, пришествия которого они давно ожидали). В первое время индейцы приветствовали европейцев богатыми дарами, однако несколько лет спустя началось ожесточенное сопротивление ацтеков завоевателям — которое, впрочем, не помешало испанцам под предводительством Эрнана Кортеса к 1521 году завоевать практически всю империю.

Инки создали одну из наиболее обширных империй на территории Северной и Южной Америк. В течение столетия, предшествовавшего прибытию европейцев, инки присоединили к своей империи земли вдоль западного побережья Южной Америки, в том числе части современных Перу, Эквадора, Колумбии, Боливии, Чили и Аргентины. Несмотря на свои огромные размеры, это было централизованное государство, управляемое императором, которому подчинялись правители отдельных областей.

Как и ацтеки в Мексике, инки создали сложную инфраструктуру, включавшую сеть дорог, мостов и переправ, а также систему ирригации. Кроме того, они возводили впечатляющие сооружения, в которых полностью проявились их великолепные инженерные способности. Перед началом строительства великолепного города Мачу-Пикчту  инками была создана глиняная модель города. Инки также были искусными ремесленниками, создававшими изделия из золота, серебра и тканей. Как и ацтеки, инки поклонялись большому количеству богов. Параллель с ацтеками усиливает и то, что после появления на территории империи испанского конкистадора Франсиско Писарро (прибл. 1475—1541) индейцы сначала приветствовали его как бога. К 1537 году империя инков была практически полностью завоевана испанцами.